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富馬酸丙酚替諾福韋原料及片項目介紹

富馬酸丙酚替諾福韋原料及片項目介紹

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【概要描述】一、項目基本情況  1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別  中文名:富馬酸丙酚替諾福韋片  英文名:TenofoviralafenamideFumaratetablets,簡稱TAF  原研藥商品名:韋立得(Vemlidy)  化學名稱:丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化]甲基)(苯氧基)  磷?;鵠-l-丙氨酸酯,(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)  化學結構式:    分子式:C21H29O5N6P·?(C4H4O4)???分子量:534.5  CAS登錄號:1392275-56-7  注冊分類:化藥4類  2.擬開發劑型及規格  片劑,25mg  3.適應癥:  該藥用于治療成人和青少年(12歲以上,體重至少為35kg)的慢性乙型肝(HBV)?! ?.用法用量:  成人和青少年(年齡為12歲及以上且體重至少為35kg):每日一次,一次一片??诜?。需隨食物服用?! ∧I功能損害:對于肌酐清除率(CrCl)估計值≥15mL/min的成人或青少年或CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者,無需調整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。在進行血液透析當天,應在血液透析治療完成后給予富馬酸替諾福韋片。對于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者,尚無給藥劑量推薦。?  肝功能損害:無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整。?尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重<35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。?  無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整。?尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數據或此類數據非常有限。不過大量關于孕婦的數據(超過1000例暴露結局)表明未出現與富馬酸替諾福韋酯相關的畸形或胎兒/新生兒毒性?! ?.項目概況  2016年11月,美國FDA批準吉利德公司(Gilead)的富馬酸丙酚替諾福韋片劑(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)上市,商品名為Vemlidy。丙酚替諾福韋是近十年來美國FDA再次批準治療成人慢性乙肝感染的新藥,也是繼富馬酸替諾福韋酯(TDF)后批準上市的第2個兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)療效的藥物。與TDF相比,TAF的靶向性更強,耐受性良好?! ”犹嬷Z福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI),該藥是吉利德已上市藥物替諾福韋酯的升級版。與替諾福韋富馬酸酯(TDF)相比,本品主要是發揮細胞內的功能,達到比替諾福韋更高的外周血單核細胞水平。因此,與單一療法TDF相比,低劑量的TAF已經證明可表現出強大的抗病毒活性。在臨床試驗中,丙酚替諾福韋已被證明在服藥劑量僅為TDF的1/10即能達到同樣的治療效果。同時具有更好的安全性,可改善腎功能和骨骼安全參數。具有統計學和臨床學意義的關于骨密度和腎功能指標的參數研究為本品的上市提供了有力的數據支持。乙肝和艾滋病一樣,都是一種慢性病毒性疾病,往往需要長期的治療。丙酚替諾福韋對于適合該藥物的患者而言是一種非常有效的、新的治療選擇。?二.流行病學概述  乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)屬DNA病毒嗜肝病毒科,是嚴重危害人體健康和生命的傳染病病原體,已成為全球重大的健康問題。HBV可在機體外存活至少7d,在此期間內,未經接受疫苗預防者,病毒仍會通過血液和人體其他體液密切接觸使之感染。HBV主要攻擊肝細胞,導致急、慢性肝炎。據估計,在全球范圍內,有多達3.5-4億乙肝患者,該病可導致肝硬化,是全球80%原發性肝癌的直接病因。HBV的傳播有明顯的地域性,東亞地區(包括中國大陸、中國香港地區、中國澳門地區、中國臺灣地區)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高。據保守估計,全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,約占全球乙肝攜帶者的1/3。?三.國內外注冊情況  1.國外上市情況 ?。?)治療乙肝:?2016年11月10日,美國FDA批準吉利德公司(Gilead)的富馬酸丙酚替諾福韋(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)上市,商品名為Vemlidy,規格25mg,片劑。TAF是近十年來美國FDA再次批準治療成人慢性乙肝感染的新藥,也是繼富馬酸替諾福韋酯(TDF)后批準上市的第2個兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)療效的藥物。與TDF相比,TAF的靶向性更強,耐受性良好,服藥劑量僅為TDF的1/10即能達到同樣的治療效果。2016年12月19日,日本藥品管理局(PMDA)批準Vemlidy?在日本上市。2017年初,本品在歐盟上市。(2)治療HIV:丙酚替諾福韋在美國上市也作為治療HIV的復方制劑的組方之一,如2015年11月,美國FDA批準吉利德公司的Genvoya(埃替格韋、考西司他、恩曲他濱及丙酚替諾福韋4個成分組成),用于成年與12歲及以上年齡患者中用于HIV感染治療;2016年3月,美國FDA批準吉利德公司的Odefsey(恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋3個成分)治療HIV感染的患者;2016年4月,吉利德公司的復方HIV新藥DESCOVY(恩曲他濱/丙酚替諾福韋)在美國上市。2.國內上市及申報情況(1)國產進口:2018年11月8日,我國批準進口吉利德公司的富馬酸丙酚替諾福韋片(Tenofovir alafenamide)。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦富馬酸丙酚替諾福韋原研進口產品作為參比制劑。注冊證號產品名稱商品名批準日期規格有效期公司名稱H20180060富馬酸丙酚替諾福韋片Vemlidy/韋立得2018-11-0825mg,每瓶30片2023-11-07Gilead Sciences International Ltd.? ?。?)國內上市及申報:  國內無國產企業上市本品?! 〗髑喾?、正大天晴、成都倍特等11家企業申報。目前申報的名稱不一致,有三種,但在2018年11月Vemlidy批準進口后,基本按批準進口的富馬酸丙酚替諾福韋片來執行。?藥品名稱受理號注冊分類承辦日期企業名稱辦理狀態富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS200021142020-03-27安徽安科恒益藥業有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190080442019-11-30石家莊龍澤制藥股份有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190076942019-11-08福建廣生堂藥業股份有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190066242019-10-16廣東東陽光藥業有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190061042019-08-28上海迪賽諾生物醫藥有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190045342019-07-09成都苑東生物制藥股份有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190026342019-04-16四川科倫藥業股份有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190019242019-3-13齊魯制藥有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS190008842019-01-28成都倍特藥業有限公司在審評審批中富馬酸丙酚替諾福韋片CYHS180038432018-10-29江西青峰藥業有限公司在審評審批中磷丙替諾福韋片CYHS180036532018-10-22正大天晴藥業集團股份有限公司在審評審批中? ?。?)原料藥登記備案情況  共有18家企業在CDE進行原料藥備案登記。?登記號品種名稱企業名稱產品來源包裝規格更新日期與制劑共同審評審批結果Y20200000236富馬酸丙酚替諾福韋吉林匯康制藥有限公司;吉林匯康制藥有限公司;國產4kg/袋;5kg/袋;8kg/袋;10kg/袋2020-04-08IY20200000146富馬酸丙酚替諾福韋蘇州弘森藥業股份有限公司;蘇州弘森藥業股份有限公司;國產1kg/桶、5kg/桶、25kg/桶2020-04-02IY20190021243富馬酸丙酚替諾福韋科興生物制藥股份有限公司;科興生物制藥股份有限公司;國產1kg/桶,3kg/桶,10kg/桶2020-03-31IY20200000001富馬酸丙酚替諾福韋安徽安科恒益藥業有限公司;安徽安科恒益藥業有限公司;國產8kg/袋2020-03-20IY20190021497富馬酸丙酚替諾福韋浙江華納藥業有限公司;浙江華納藥業有限公司;國產5kg/袋。10kg/袋。25kg/袋2020-03-04IY20190021215富馬酸丙酚替諾福韋湖南明瑞制藥有限公司國產1kg/袋,5kg/袋2020-01-15IY20190021425富馬酸丙酚替諾福韋山東朗諾制藥有限公司國產3kg/袋,6kg/袋,10kg/袋,20kg/袋2020-01-10IY20190001088富馬酸丙酚替諾福韋石家莊龍澤制藥股份有限公司國產25kg/桶2019-11-01IY20190000914富馬酸丙酚替諾福韋福建廣生堂藥業股份有限公司國產3Kg/袋2019-10-29IY20190021455富馬酸丙酚替諾福韋天津泰普制藥有限公司國產10kg/袋2019-08-14IY20190000895富馬酸丙酚替諾福韋奧銳特藥業股份有限公司國產25kg/桶2019-10-25IY20180001168富馬酸丙酚替諾福韋上海迪賽諾化學制藥有限公司國產1kg/袋,2kg/袋,5kg/袋,10kg/袋,15kg/袋,20kg/袋,25kg/袋??Y20190000482富馬酸丙酚替諾福韋宜昌東陽光長江藥業股份有限公司國產20kg/袋2019-07-11IY20190000356富馬酸丙酚替諾福韋四川青木制藥有限公司國產5kg/袋2019-05-31IY20190000242富馬酸丙酚替諾福韋四川科倫藥業股份有限公司國產4Kg/件2019-04-12IY20180001685富馬酸丙酚替諾福韋山東安弘制藥有限公司國產20kg/桶2019-03-01IY20190000004富馬酸丙酚替諾福韋四川仁安藥業有限責任公司國產13~20kg/桶2019-01-14IY20180001316富馬酸丙酚替諾福韋江西青峰藥業有限公司國產2.0kg/袋2018-10-22I?四.臨床應用優勢  丙酚替諾福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI),該藥是吉利德已上市藥物Viread(替諾福韋酯,TDF)的升級版。在臨床試驗中,VEMLIDY已被證明在低于Viread十分之一劑量時,就具有非常高的抗病毒療效,同時具有更好的安全性,可改善腎功能和骨骼安全參數。VEMLIDY對于適合該藥物的乙肝患者而言是一種有效治療選擇,乙肝和艾滋病一樣,都是一種慢性病毒性疾病,往往需要長期的治療?! 「鶕掳l布的報告,2016年2月提交的NDA,是基于2個III期研究(Study108和Study110)的48周數據。這2個研究評估了TAF(25mg劑量)用于既往未接受治療(初治)和已經接受治療(經治)的乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。研究數據證明了TAF相對于Viread(TDF)的非劣效性(治療48周血漿HBVDNA水平<29IU/mL)。此外,與Viread相比,TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數。安全性方面,不良反應所致的停藥率及最常見的不良反應事件發生率在TAF和Viread治療組相似?! ∫腋?個III期研究:Study108和Study110  這2個研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究,在1298例既往未接受治療(初治)和已接受治療(經治)的乙肝(HBV)成人患者中開展。主要終點為實現血漿HBVDNA水平<29IU/mL的患者比例。關鍵次要終點包括:48周時髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線的變化,48周時血清肌酐從基線的變化。其他次要終點包括48周時ALT的正?;癳GFR從基線的變化?! ≈饕K點:Study108中,425例乙肝e抗原(HB

  • 分類:技術轉讓
  • 作者:
  • 來源:
  • 發布時間:2020-04-27 09:56
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詳情
一、項目基本情況
  1.項目名稱(中英文名、化學名、結構式及CAS號和商品名等)及注冊類別
  中文名:富馬酸丙酚替諾福韋片
  英文名:Tenofovir alafenamide Fumarate tablets, 簡稱TAF
  原研藥商品名:韋立得(Vemlidy)
  化學名稱:丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化]甲基)(苯氧基)  磷?;鵠-l-丙氨酸酯,(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)
  化學結構式:
  
  分子式:C21H29O5N6P·?(C4H4O4)     分子量:534.5
  CAS 登錄號:1392275-56-7
  注冊分類:化藥4類
  2.擬開發劑型及規格
  片劑,25mg
  3.適應癥:
  該藥用于治療成人和青少年(12歲以上,體重至少為35kg)的慢性乙型肝(HBV)。
  4.用法用量:
  成人和青少年(年齡為 12 歲及以上且體重至少為 35 kg):每日一次,一次一片??诜?。需隨食物服用。
  腎功能損害:對于肌酐清除率 (CrCl) 估計值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者,無需調整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。 在進行血液透析當天,應在血液透析治療完成后給予富馬酸替諾福韋片。 對于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者,尚無給藥劑量推薦。 
  肝功能損害:無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整。 
尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在 12 歲以下或體重 < 35 kg 的兒童中的安全性和療效。尚無可用數據。 
  無需針對年齡為 65 歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整。 
尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數據或此類數據非常有限。不過大量關于孕婦的數據(超過 1000 例暴露結局)表明未出現與富馬酸替諾福韋酯相關的畸形或胎兒/新生兒毒性。
  5.項目概況
  2016年11月,美國FDA批準吉利德公司(Gilead)的富馬酸丙酚替諾福韋片劑(tenofovir alafenamidefumarate,TAF)上市,商品名為Vemlidy。丙酚替諾福韋是近十年來美國FDA再次批準治療成人慢性乙肝感染的新藥,也是繼富馬酸替諾福韋酯(TDF)后批準上市的第2個兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)療效的藥物。與TDF相比,TAF的靶向性更強,耐受性良好。
  丙酚替諾福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI),該藥是吉利德已上市藥物替諾福韋酯的升級版。與替諾福韋富馬酸酯(TDF)相比,本品主要是發揮細胞內的功能,達到比替諾福韋更高的外周血單核細胞水平。因此,與單一療法TDF相比,低劑量的TAF已經證明可表現出強大的抗病毒活性。在臨床試驗中,丙酚替諾福韋已被證明在服藥劑量僅為TDF的1/10即能達到同樣的治療效果。同時具有更好的安全性,可改善腎功能和骨骼安全參數。具有統計學和臨床學意義的關于骨密度和腎功能指標的參數研究為本品的上市提供了有力的數據支持。
乙肝和艾滋病一樣,都是一種慢性病毒性疾病,往往需要長期的治療。丙酚替諾福韋對于適合該藥物的患者而言是一種非常有效的、新的治療選擇。
 
二.流行病學概述
  乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)屬DNA病毒嗜肝病毒科,是嚴重危害人體健康和生命的傳染病病原體,已成為全球重大的健康問題。HBV可在機體外存活至少7d,在此期間內,未經接受疫苗預防者,病毒仍會通過血液和人體其他體液密切接觸使之感染。HBV主要攻擊肝細胞,導致急、慢性肝炎。據估計,在全球范圍內,有多達3.5-4億乙肝患者,該病可導致肝硬化,是全球80%原發性肝癌的直接病因。HBV的傳播有明顯的地域性,東亞地區(包括中國大陸、中國香港地區、中國澳門地區、中國臺灣地區)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高。據保守估計,全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,約占全球乙肝攜帶者的1/3。
 
三.國內外注冊情況
  1.國外上市情況
 ?。?)治療乙肝:
 
  2016年11月10日,美國FDA批準吉利德公司(Gilead)的富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamidefumarate,TAF)上市,商品名為Vemlidy,規格25mg,片劑。TAF是近十年來美國FDA再次批準治療成人慢性乙肝感染的新藥,也是繼富馬酸替諾福韋酯(TDF)后批準上市的第2個兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒(HIV)療效的藥物。與TDF相比,TAF的靶向性更強,耐受性良好,服藥劑量僅為TDF的1/10即能達到同樣的治療效果。
  2016年12月19日,日本藥品管理局( PMDA)批準Vemlidy  在日本上市。
  2017年初,本品在歐盟上市。
 (2)治療HIV:
  丙酚替諾福韋在美國上市也作為治療HIV的復方制劑的組方之一,如2015年11月,美國 FDA 批準吉利德公司的Genvoya(埃替格韋、考西司他、恩曲他濱及丙酚替諾福韋4個成分組成),用于成年與 12 歲及以上年齡患者中用于 HIV 感染治療; 2016年3月,美國FDA批準吉利德公司的 Odefsey (恩曲他濱/利匹韋林/丙酚替諾福韋3個成分)治療HIV感染的患者; 2016年4月,吉利德公司的復方HIV新藥DESCOVY(恩曲他濱/丙酚替諾福韋)在美國上市。
  2.國內上市及申報情況
 (1)國產進口:
  2018年11月8日,我國批準進口吉利德公司的富馬酸丙酚替諾福韋片(Tenofovir alafenamide)。國家藥監局仿制藥參比制劑目錄中推薦富馬酸丙酚替諾福韋原研進口產品作為參比制劑。

注冊證號

產品名稱

商品名

批準日期

規格

有效期

公司名稱

H20180060

富馬酸丙酚替諾福韋片

Vemlidy/韋立得

2018-11-08

25mg,每瓶30片

2023-11-07

Gilead Sciences International Ltd.

 

  (2)國內上市及申報
  國內無國產企業上市本品。
  江西青峰、正大天晴、成都倍特等11家企業申報。目前申報的名稱不一致,有三種,但在2018年11月Vemlidy批準進口后,基本按批準進口的富馬酸丙酚替諾福韋片來執行。
 

藥品名稱

受理號

注冊分類

承辦日期

企業名稱

辦理狀態

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS2000211

4

2020-03-27

安徽安科恒益藥業有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900804

4

2019-11-30

石家莊龍澤制藥股份有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900769

4

2019-11-08

福建廣生堂藥業股份有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900662

4

2019-10-16

廣東東陽光藥業有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900610

4

2019-08-28

上海迪賽諾生物醫藥有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900453

4

2019-07-09

成都苑東生物制藥股份有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900263

4

2019-04-16

四川科倫藥業股份有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900192

4

2019-3-13

齊魯制藥有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1900088

4

2019-01-28

成都倍特藥業有限公司

在審評審批中

富馬酸丙酚替諾福韋片

CYHS1800384

3

2018-10-29

江西青峰藥業有限公司

在審評審批中

磷丙替諾福韋片

CYHS1800365

3

2018-10-22

正大天晴藥業集團股份有限公司

在審評審批中

 

  (3)原料藥登記備案情況
  共有18家企業在CDE進行原料藥備案登記。
 

登記號

品種名稱

企業名稱

產品來源

包裝規格

更新日期

與制劑共同審評審批結果

Y20200000236

富馬酸丙酚替諾福韋

吉林匯康制藥有限公司;吉林匯康制藥有限公司;

國產

4kg/袋;5kg/袋;8kg/袋;10kg/袋

2020-04-08

I

Y20200000146

富馬酸丙酚替諾福韋

蘇州弘森藥業股份有限公司;蘇州弘森藥業股份有限公司;

國產

1kg/桶、5kg/桶、25kg/桶

2020-04-02

I

Y20190021243

富馬酸丙酚替諾福韋

科興生物制藥股份有限公司;科興生物制藥股份有限公司;

國產

1kg/桶,3kg/桶,10kg/桶

2020-03-31

I

Y20200000001

富馬酸丙酚替諾福韋

安徽安科恒益藥業有限公司;安徽安科恒益藥業有限公司;

國產

8kg/袋

2020-03-20

I

Y20190021497

富馬酸丙酚替諾福韋

浙江華納藥業有限公司;浙江華納藥業有限公司;

國產

5kg/袋。10kg/袋。25kg/袋

2020-03-04

I

Y20190021215

富馬酸丙酚替諾福韋

湖南明瑞制藥有限公司

國產

1kg/袋,5kg/袋

2020-01-15

I

Y20190021425

富馬酸丙酚替諾福韋

山東朗諾制藥有限公司

國產

3kg/袋,6kg/袋,10kg/袋,20kg/袋

2020-01-10

I

Y20190001088

富馬酸丙酚替諾福韋

石家莊龍澤制藥股份有限公司

國產

25kg/桶

2019-11-01

I

Y20190000914

富馬酸丙酚替諾福韋

福建廣生堂藥業股份有限公司

國產

3Kg/袋

2019-10-29

I

Y20190021455

富馬酸丙酚替諾福韋

天津泰普制藥有限公司

國產

10kg/袋

2019-08-14

I

Y20190000895

富馬酸丙酚替諾福韋

奧銳特藥業股份有限公司

國產

25kg/桶

2019-10-25

I

Y20180001168

富馬酸丙酚替諾福韋

上海迪賽諾化學制藥有限公司

國產

1kg/袋, 2kg/袋, 5kg/袋, 10kg/袋, 15kg/袋, 20kg/袋,25kg/袋

 

 

Y20190000482

富馬酸丙酚替諾福韋

宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

國產

20kg/袋

2019-07-11

I

Y20190000356

富馬酸丙酚替諾福韋

四川青木制藥有限公司

國產

5kg/袋

2019-05-31

I

Y20190000242

富馬酸丙酚替諾福韋

四川科倫藥業股份有限公司

國產

4Kg/件

2019-04-12

I

Y20180001685

富馬酸丙酚替諾福韋

山東安弘制藥有限公司

國產

20kg/桶

2019-03-01

I

Y20190000004

富馬酸丙酚替諾福韋

四川仁安藥業有限責任公司

國產

13~20kg /桶

2019-01-14

I

Y20180001316

富馬酸丙酚替諾福韋

江西青峰藥業有限公司

國產

2.0kg/袋

2018-10-22

I

 

四.臨床應用優勢
  丙酚替諾福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI),該藥是吉利德已上市藥物Viread(替諾福韋酯,TDF)的升級版。在臨床試驗中,VEMLIDY已被證明在低于Viread十分之一劑量時,就具有非常高的抗病毒療效,同時具有更好的安全性,可改善腎功能和骨骼安全參數。VEMLIDY對于適合該藥物的乙肝患者而言是一種有效治療選擇,乙肝和艾滋病一樣,都是一種慢性病毒性疾病,往往需要長期的治療。
  根據吉利德發布的報告,2016年2月提交的NDA,是基于2個III期研究(Study 108和Study 110)的48周數據。這2個研究評估了TAF(25mg劑量)用于既往未接受治療(初治)和已經接受治療(經治)的乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。研究數據證明了TAF相對于Viread(TDF)的非劣效性(治療48周血漿HBV DNA水平<29 IU/mL)。此外,與Viread相比,TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數。安全性方面,不良反應所致的停藥率及最常見的不良反應事件發生率在TAF和Viread治療組相似。
  乙肝2個III期研究:Study 108和Study 110
  這2個研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究,在1298例既往未接受治療(初治)和已接受治療(經治)的乙肝(HBV)成人患者中開展。主要終點為實現血漿HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例。關鍵次要終點包括:48周時髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線的變化,48周時血清肌酐從基線的變化。其他次要終點包括48周時ALT的正?;癳GFR從基線的變化。
  主要終點:Study 108中,425例乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者以2:1的比例,隨機接受TAF(n=285)或Viread(n=140)治療。數據顯示,在研究的第48周,TAF治療組實現HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為94.0%(n=268/285),Viread治療組數據為92.9%(n=130/140),達到了非劣效性主要終點(CI -3.6% - +7.2%,p=0.47)。
  Study 110中,873例乙肝e抗原(HBeAg)陽性乙肝患者以2:1的比例,隨機接受TAF(n=581)或Viread(n=292)治療。數據顯示,在研究的第48周,TAF治療組實現HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為63.9%(n=371/581),Viread治療組數據為66.8%(n=195/292),達到了非劣效性主要終點(CI -9.8% - +2.6%,p=0.25)。
  腎功能和骨骼參數變化方面:TAF方案優于Viread方案。2個研究中,在第48周時,與Viread治療組相比,TAF治療組髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅(p<0.001)。Study 110研究中,TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅(p=0.02)。此外,2個研究中,估計的腎小球濾過率(eGFR)從基線到48周的中位變化,有利于TAF組(p<0.01)。
  ALT正?;?/strong>研究中,采用2種標準來評價血清ALT水平的正?;褐行膶嶒炇襝ut-off值和美國肝病研究協會(AASLD)標準。數據顯示,當采用AASLD標準評價時,這2個研究中,與Viread治療組相比,TAF治療組在ALT正?;憩F出統計學意義的顯著提高;當采用中心實驗室cut-off值(定義正?;谝粋€較高的ALT水平)評價時,2個治療組ALT正?;療o統計學顯著差異。
  安全性方面:因不良反應停藥方面,Study 108研究中,TAF組為0.7%(n=2),Viread組為0.7%(n=1);Study 110研究中,TAF組為1.0%(n=6),Viread組為1.0%(n=3)。2個研究中,最長報告的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽,TAF組發生率與Viread組相似。
  此外,與替諾福韋富馬酸酯(TDF)相比,TAF主要是發揮細胞內的功能,達到比替諾福韋更高的外周血單核細胞水平。因此,與單一療法TDF相比,低劑量的TAF已經證明可表現出強大的抗HIV活性。研究發現TAF是一個治療人類免疫缺陷病毒(HIV)更有效的前體藥物,并且更適合感染人類免疫缺陷病毒(HIV)老齡化人群的終生治療。通過迅速激活細胞增強生物學基質中的穩定性,比替諾福韋(TDV)更少口服劑量的TAF在HIV的靶細胞內產生更高水平的藥理學活性代謝物質替諾福韋(TFV)。
五.知識產權狀況及相關風險分析
  1.中間體專利
  吉里德公司的化合物中間體專利WO00208241,在中國2001年7月申請專利,2006年12月授權,專利號為:CN1291994C,專利名稱“核苷酸膦酯類似物前藥及其篩選和制備方法”。專利期滿日為2021年7月。
  2.化合物專利
  吉里德公司的“丙酚替諾福韋半反丁烯二酸鹽”世界專利WO2013025788,本發明描述“丙酚替諾福韋的半反丁烯二酸鹽形式和使用丙酚替諾福韋半反丁烯二酸鹽的抗病毒療法”。該專利于2012年8月在中國申請,專利號為:CN103732594A。
  專利名稱:“丙酚替諾福韋(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二酸鹽” 
  申請人:吉利德公司
  專利號:申請號201280039891,公開號為:CN103732594A。
  法律狀態:2016年12月2日駁回決定;2017年4月11日復審請求受理通知書。2019年4月29日復審結束,維持駁回結論。
  3.國內申請的有關富馬酸丙酚替諾福韋的發明專利有若干件,內容涉及中間體、合成路線及制備方法、晶型、衍生物、劑型、分析方法等各方面。
  我公司研制的富馬酸丙酚替諾福韋為創新工藝,因此不存在知識產權障礙。
 
六.市場分析與概述
  1. 我國乙肝用藥總體市場情況
  數據顯示,近年我國乙肝用藥市場規模已從2011年的68.81億元增長到2015年的162.76億元,復合年均增長率為22.4%。預計到2020年我國乙肝用藥市場規模將達200億元。中國乙肝市場規模及用藥需求巨大,未來將繼續保持高增長態勢,其中,核苷類藥物逐漸成為治療乙肝的主流用藥。常用的核苷類藥物有:恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定、替諾福韋酯。
  2.同類藥物在我國的上市概況
  在各類乙肝用藥中,核苷類藥物市場份額較大,且增長較快。葛蘭素史克公司的拉米夫定產品“賀普丁”在1998年進入中國市場后,迅速成為繼干擾素之后醫生治療乙肝的最佳選擇,并且作為中國市場上惟一針對乙肝的核苷類抗病毒藥物長達 5 年之久。但是由于拉米夫定的耐藥發生率較高,患者在服用一定時間之后,乙肝病毒發生變異的比例也不斷增加,所以拉米夫定長期治療乙肝的療效也受到了影響。
  針對這一缺陷,2005年三季度,葛蘭素史克又在中國上市了 “賀維力”(阿德福韋酯),作為對“賀普丁”不足之處的進行補充。
  百時美施貴寶公司和諾華公司也分別在自己的乙肝新藥獲批后快速將其推廣到中國市場。2006年,百時美施貴寶公司的“博路定”(恩替卡韋)在中國上市,并以耐藥率低于1%、抑制病毒速度快且很少反彈等優勢,成為市場上的后起之秀,上市一年多就占據了我國醫院銷售的核苷類抗乙肝藥物15.3%的市場份額。
  諾華公司的“素比伏”(替比夫定)于2007年4月在我國上市,但是與市場上原有的核苷類抗乙肝藥物相比,療效和價格優勢都不明顯,市場表現也不盡如人意。
  替諾福韋是美國吉利德(Gilead)公司開發上市的一種核苷酸類抗病毒藥。2001年經美國FDA批準用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。由于治療效果確切,適用性好,劑量合適,是多個治療指南推薦使用的一線抗HIV藥物。替諾福韋酯及其復方制劑已成為目前銷售額最大的抗艾滋病藥物。2008年4月和8月,歐盟和美國FDA根據大量的臨床試驗結果,又分別批準其用于治療乙型肝炎,并被專家譽為最好的抗乙肝藥物之一。 2008年6月替諾福韋獲得中國SFDA的藥品進口注冊證,進入中國市場。吉利德公司與葛蘭素史克公司進行合作,在中國進行推廣替諾福韋。  
  富馬酸丙酚替諾福韋是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑,臨床用藥劑量遠低于替諾福韋,但抗病毒療效相似。同時具有更好的安全性,可改善腎功能和骨骼安全參數。在治療HIV方面, 丙酚替諾福韋作為復方藥物中的一種主成分已于2015年在國外上市。在治療HBV方面,2016年11月獲得美國FDA批準。
  3. 丙酚替諾福韋與替諾福韋酯的世界銷售情況比較(來源于PDB數據庫)
 

年份

藥品通用名

制劑銷售額(百萬美元)

2009

替諾福韋

5,539.20

2010

替諾福韋

6,368.00

2011

替諾福韋

8,431.10

2012

替諾福韋

9,337.70

2013

替諾福韋

10,669.70

2014

替諾福韋

12,378.30

2015

替諾福韋

13,374.50

2015

丙酚替諾福韋

25.10

2016

替諾福韋

12,699.10

2016

丙酚替諾福韋

2,446.70

2017

替諾福韋

10,028.70

2017

丙酚替諾福韋

7,076.90

2018

替諾福韋

8,007.90

2018

丙酚替諾福韋

11,292.20

 

  從上表可以看出,2009年至2015年,替諾福韋的銷售額呈快速增長態勢,2015年達到峰值約134億美元。從2015至2018年,替諾福韋的銷售額逐年下降,而丙酚替諾福韋的銷售額從2015年上市銷售后爆炸式增長,2018年超過替諾福韋,這113億美元,成為全球銷售最高的抗乙肝藥物。
  4. 世界主流抗乙肝藥物的全球銷售金額的比較(來源于PDB數據庫)
  單位:百萬美元
 

年份

替諾福韋酯

丙酚替諾福韋

拉米夫定

恩替卡韋

阿德福韋酯

2012

9,337.70

 

2,140.80

1,259.70

346.30

2013

10,669.70

 

2,132.50

1,435.40

335.00

2014

12,378.30

 

2,181.10

1,616.20

295.40

2015

13,374.50

25.10

2,836.10

1,565.20

238.00

2016

12,699.10

2,446.70

3,945.70

1,593.60

190.60

2017

10,028.70

7,076.90

4,479.20

1,638.60

171.30

2018

8,007.90

11,292.20

4,797.70

1,502.90

125.70

 

  從上表可看出目前國際上的抗乙肝藥物的市場狀況:丙酚替諾福韋在上市幾年來銷售額爆炸性增長,2018年超過替諾福韋 ,位列抗乙肝用藥的首位,以絕對優勢領先其他品種,達113億美元左右。
  5.主流抗乙肝藥的國內樣本醫院的市場比較
  數據來源于中國醫藥工業信息中心PDB重點城市醫院用藥數據庫。
  1)2012-2018年主流抗乙肝藥物的全國重點城市醫院用藥金額的比較
 

年份

替諾福韋酯
單位:元

拉米夫定
單位:元

恩替卡韋
單位:元

阿德福韋酯
單位:元

2012

4,492,005.00

368,477,883.00

838,095,269.00

492,764,430.00

2013

10,183,801.00

371,748,837.00

1,126,039,102.00

491,609,325.00

2014

18,849,690.00

335,980,368.00

1,489,711,439.00

462,461,763.00

2015

42,428,325.00

282,031,702.00

1,814,877,099.00

388,580,097.00

2016

131,599,453.00

221,588,599.00

2,030,594,688.00

320,107,372.00

2017

240,869,591.00

159,364,940.00

1,995,687,456.00

219,534,487.00

2018

476,484,038.00

101,896,141.00

1824,887,934.00

121,657,562.00

 

  從上表可以得出:在國內,丙酚替諾福韋于2019年批準在中國進口,目前尚無銷售額公布。恩替卡韋是目前銷售額最高的品種,近年來長期位列第一,2016年達到20億元的峰值,得益于該藥在國內上市時間早,而且有國內已有多家仿制藥企業上市。但隨著富馬酸替諾福韋酯的上市推廣,該藥的銷售情況已產生拐點,2016年以后開始逐年下滑。替諾福韋的銷售額位列第二。替諾福韋2018年樣本醫院的銷售額為4.76億元,幾乎是2017年的翻倍。拉米夫定、阿德福韋酯在全國重點城市醫院的用藥金額呈逐年減少的趨勢,拉米夫定從2012年3.68億元降至2018年的1億元,阿德福韋酯從2012年的4.92億元降于2018年的1.2億元。
 
七.三廢情況及處理措施
  1、溶劑類

反應步驟

三廢情況

處置措施

第一步

乙酸乙酯

可回收套用

第二步

乙腈、二氯甲烷

可回收套用

第三步

乙酸乙酯、乙醇

可回收套用

第四步

乙酸乙酯

可回收套用

 

  2、廢水:普通酸堿廢液,進行中和、稀釋處理。
 
八、設備要求
  合成車間常規設備。
  片劑車間常規設備。
 
九、項目進展情況
  該項目已走通原料藥合成路線,經結構確證為目標化合物;完成了小試工藝優化、小試驗證及實驗室中試放大;完成了原料藥的分析方法學研究。
  完成了自制制劑與參比制劑的對照研究,完成了片劑的處方工藝研究和小試研究和中試研究。
 
十.綜合分析
  本品臨床治療慢性乙型肝炎的優勢已經得到證明。中國是全球乙肝病毒感染率最高的國家之一,再加上龐大的人口基數,使得中國慢性乙型肝炎患者占世界的1/10,因此抗乙肝病毒藥物市場容量非常巨大。到目前為止,這個治療領域仍未有高治愈率的產品上市,因此急需類似富馬酸丙酚替諾福韋這樣療效和安全性俱佳的產品來滿足臨床需求,填補市場空白。本品是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑,目前以絕對優勢領先其他競爭品種,全球銷售額達100多億美元,位列抗乙肝用藥的首位。
  湖北麗益醫藥科技有限公司扎實做好原料制劑的工藝研究,開發可工業化生產、質量穩定的可靠工藝,同時做好原料制劑成本控制,最終能保證與原研產品質量和療效的一致性。
 
湖北麗益醫藥科技有限公司
2020.4

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